Il quadro fu dipinto per l'altare dedicato a santa Petronilla in San Pietro, su commissione di papa Gregorio XV, eletto nel 1621. Guercino giunse a Roma poco dopo, realizzò i vari affreschi del casino Ludovisi e quindi iniziò questo dipinto. Il quadro fu rimosso nel 1730 e sostituito da una copia in mosaico eseguita da Pietro Paolo Cristofari. E uno dei dipinti più noti dell'artista, inciso nel 1700 da Nicolas Dorigny e nel 1731 da Johann Jacob Frey. Fu requisito dai francesi nel 1799 e restituito nel 1815. Charles de Brosses, autore delle Lettres d'ltalie, viaggiatore del Settecento, sottolineava la "belle manière, forte" del dipinto, concepito come una "grande sintesi di naturalismo e classicismo", ben interpretata da Gnudi: "La Santa Petronilla era nata nella fantasia del Guercino come grande pala barocca, quasi rubensiana: il corrispettivo dell'Aurora nella pala d'altare. Poi si semplifica, trova una misura più larga e riposata, forme più precise e distinte, una concisa ma possente forza drammatica. Il grande spazio barocco si chiude intorno a queste forme grandiose e vere, naturali e classiche".